Иммунология гриппа

Иммунология гриппа


Профессор В. Д. СОЛОВЬЕВ и кандидат мед. наук М. П. СОКОЛОВ,
"Проблемы иммунитета и гриппа",
Труды пятой сессии АМН СССР, 1950 г. В проблеме восприимчивости и иммунитета к гриппу к настоящему времени накоплены обстоятельные материалы по изучению специфических изменений, происходящих в организме при его иммунологической перестройке, наступающей либо в результате перенесенной инфекции, либо в результате искусственной иммунизации.
Однако еще ощущается недостаток твердо определившихся понятий, подкрепленных достаточным количеством экспериментально установленных фактов.
Я не буду останавливаться ни на обзоре литературы, ни на тех обширных данных, которые имеются у нас по изучению экспериментального иммунитета к гриппу у лабораторных животных, и представлю лишь итоги исследований, проведенных нами за последнее время. В основном мы вели наблюдения над состоянием противогриппозного иммунитета у человека. Накопленный опыт эпидемиологических наблюдений позволяет считать, что при гриппе у человека не существует естественного видового иммунитета.
Есть все основания полагать, что при вирусном гриппе, как и при некоторых других инфекциях, например, при кори, восприимчивость к болезни определяется и лимитируется главным образом приобретенным послеинфекционным иммунитетом.
Принимая такое положение, необходимо сделать и вытекающий отсюда вывод о том, что среди людей различного возраста наиболее ранимой, наиболее чувствительной к гриппозной инфекции категорией населения должны быть дети и именно дети в раннем возрасте. Отсутствие активно приобретенного иммунитета, наступающего в результате контакта человека с вирусом, должно сказаться прежде всего и главным образом среди детских контингентов населения.
В какой мере дети страдают от гриппозной инфекции? Каковы закономерности эпидемического процесса среди детей и каковы иммунологические особенности в детском возрасте? Напрасно мы стали бы искать ответа на эти вопросы в той, поистине громадной литературе, посвященной изучению разнообразных участков обширной и трудной гриппозной проблемы, которая накопилась к настоящему времени. В этой литературе вопросы гриппа у детей нашли весьма скудное отражение, и за имеющиеся сведения мы обязаны, в основном, клиницистам-педиатрам, а не эпидемиологам и микробиологам.
Статистические материалы, накопленные за последние четыре года, подтверждают высказанное предположение о наибольшей восприимчивости к гриппу детей. Именно среди детских групп населения чаще всего регистрируются гриппозные заболевания, при этом их максимум падает на возраст от 0 до 3 лет. Если взять уровень заболеваемости в 1945 г, мы видим, что с возрастом показатели постепенно снижаются. Для сравнения взяты аналогичные данные за 1946 г. Принципиальное различие между этими двумя годами заключается в том, что 1946 год был годом эпидемической заболеваемости, когда наблюдалась значительная вспышка вирусного гриппа среди населения, в то время как в 1945 г. эпидемическая заболеваемость отсутствовала. Следует заметить, что, если в эти два года отмечен в равной мере высокий уровень заболеваемости в возрасте от 0 до 3 лет, то, начиная с четырех лет, выявляется различие между эпидемическим и неэпидемическим годом. Это различие возрастает в группах более старших детей и надо сказать, что особенно резко оно выражено у взрослых. Необходимо упомянуть о том, что регистрация гриппа у детей, как впрочем и у взрослых, проводилась до сего времени на основании клинических диагнозов, что не позволяет выделить заболеваемость вирусной этиологии, аналогичную гриппу у взрослых. Изложенное выше послужило предпосылкой к тому, что в нашей лаборатории были предприняты систематические исследования с целью изучения особенностей иммунитета при гриппе в детском возрасте. В этих исследованиях принимали весьма активное участие научные сотрудники Ритова, Дудкина и Пилле.
Существует ли пассивный иммунитет к гриппу, приобретенный ребенком от матери, и может ли он защитить ребенка от гриппозной инфекции? С целью выяснения, в какой мере противогриппозные антитела способны передаваться новорожденному от матери, трансплацентарным путем проводились постоянные наблюдения над группой матерей и их новорожденными.
Необходимо указать, что твердо установлен тот факт, что у большинства взрослых людей имеются в значительном проценте противогриппозные антитела в крови вследствие перенесенной в прошлом инфекции.
Исследование 200 матерей и их новорожденных показало, что у 63% матерей в крови имелись противогриппозные антитела. При определении антител у новорожденных было установлено, что их количество точно совпадает с количеством антител в крови матери, т. е. соответственно антитела были обнаружены в крови у 63% новорожденных. Так, из 200 обследованных матерей и такого же числа новорожденных 126 имели в крови противогриппозные антитела, а у 74 они отсутствовали. У 40 человек антитела были найдены к вирусу типа А, а у 42 к вирусу типа Б и у 44 к вирусам типа А и Б одновременно.
Кровь для серологического исследования извлекалась у новорожденного из пупочных сосудов до периода его кормления молоком матери и это служит доказательством того, что полученные ребенком противогриппозные антитела беспрепятственно передаются трансплацентарным путем.
Новорожденные, как имевшие пассивно приобретенный иммунитет, так и не имевшие его, находились под постоянным наблюдением в течение 7 месяцев после рождения. За этот период времени было проведено двукратное серологическое исследование для выявления сохранения антител по мере возрастного развития: один раз к 3-му месяцу жизни и вторично в конце 6-го месяца.
Так, если при рождении антитела имелись в крови у 63% детей, то к 3-му месяцу жизни последние были обнаружены у 41%, а к концу 6-го и началу 7-го месяца лишь — у 4,7 % обследованных детей.
Одновременно с серологическими исследованиями проводились наблюдения над заболеваемостью гриппом среди детей, как имевших антитела, полученные при рождении, так и среди детей, не имевших антител.
За период первых двух месяцев жизни среди детей, имевших антитела к вирусам А и Б, не было отмечено ни одного заболевания. Также не зарегистрировано случаев гриппа и в группе детей, имевших антитела к вирусу Б. У 42 детей, не имевших пассивно приобретенного иммунитета, зарегистрировано 4 заболевания. Отмечены также 2 заболевания в группе детей, имевших антитела к вирусу А. Однако у обоих заболевших детей в период реконвалесценции выявилось нарастание антител к вирусу Б; это показывает, что они перенесли гриппозное заболевание, вызванное серологически отличным вирусом гриппа.
В тех же группах детей за период наблюдений от 2 до 6 месяцев их жизни снова было отмечено отсутствие заболеваемости у детей, имевших антитела к вирусам А и Б. Заболевания наблюдались в группе детей, имевших антитела или против вируса А или против вируса Б. Одна- ко и в группе детей, имевших антитела, заболеваемость была обусловлена серологически не совпадающими типами вируса. Всего было зарегистрировано 17 случаев заболевания вирусным гриппом. Учет заболеваемости детей производился на основании клинического' диагноза и тщательного серологического исследования. Вирусный грипп констатировался в случае совпадения положительных результатов обоих методов исследования.
В итоге описанных систематических наблюдений, проводившихся в течение 7 месяцев над одной и той же группой детей с момента рождения, можно считать, что, во-первых, противогриппозные антитела передаются трансплацентарным путем и обнаруживаются у новорожденного в том же количестве, как и у матери; во-вторых, количество противо-гоиппозных антител снижается по мере возрастного развития детей и к первому полугодию жизни падает до минимума. Создается впечатление, что антитела, переданные от матери, выполняют функцию пассивно приобретенного иммунитета и защищают детей раннего возраста от гриппозной инфекции. Последнее подтверждается наблюдениями ряда педиатров, считающих, что частота заболеваний гриппом неодинакова в возрасте от 0 до 1 года. Грипп значительно реже встречается у детей до третьего месяца жизни, т. е. именно в тот период, когда, по нашим данным, более всего выражено состояние пассивно приобретенного иммунитета.
Важно отметить также, что полученные данные о заболеваемости в раннем возрасте отнюдь не противоречат высказанному взгляду относительно отсутствия естественного иммунитета к вирусному гриппу, ибо проведенные исследования служат доказательством выраженной восприимчивости к гриппу детей, не имевших активно или пассивно приобретенного иммунитета.
В самом деле, отмеченная нами частота заболеваемости вирусным гриппом в первое полугодие жизни детей служит в этом отношении достаточно объективным показателем. Необходимо подчеркнуть при этом, что данные наблюдения были проведены с конца марта по сентябрь текущего года, т. е. в весенний и летний сезоны, когда среди взрослого населения имели место лишь очень редкие случаи вирусного гриппа.
Следует отметить еще одно весьма важное обстоятельстве. Дети, переболевшие гриппом уже в конце первого месяца жизни, показали отчетливо выраженную способность к активной продукции антител в результате перенесенного заболевания, что определено по появлению и нарастанию специфических антител, ранее отсутствовавших у заболевшего гриппом ребенка. При этом активно приобретаемый иммунитет отмечается наиболее часто в тот период, когда пассивно приобретенный иммунитет находятся на низком уровне, т. е. к седьмому месяцу жизни детей.
Изучение вопроса о формировании активного иммунитета в возрастном аспекте проведено нами в экспериментальных условиях в опытах на животных. Этот вопрос представляет интерес не только с теоретической точки зрения — он имеет большое значение и для практики, ибо установление связи между возрастом и образованием антител необходимо для обоснования применения специфических методов диагностики гриппа и для определения иммунологической эффективности прививочной профилактики.
Экспериментальные данные, полученные в результате иммунизации новорожденных животных на разных этапах их возрастного развития, показали, что опыты с разными животными (мыши, крысы, кролики и поросята) дают в общем сходные результаты.
Если посмотреть сравнительные данные по иммунизации вирусом гриппа животных в возрасте от первой до пятой недели после рождения. Как видно из наблюдений, иммунологическая чувствительность животных выражена отчетливо на первой неделе постнатального развития. В определенных условиях опыта, при равной дозе вводимого антигена у мышей максимум нарастания антител наблюдался на 5-й неделе, у крыс — на 2-й педеле, у кроликов — на 4-й неделе. У поросят, в опытах с которыми положительные результаты были получены на 1 и 3-й день после рождения, максимум накопления антител отмечался на 38-й день, т. е. немногим позднее 5-й недели. Таким образом, все без исключения перечисленные виды млекопитающих показали способность вырабатывать антитела к вирусу гриппа уже на первой неделе после рождения. Эта способность увеличивается с возрастом и достигает значительной степени в период от второй до пятой недели. Несколько иные результаты были получены при иммунизации морских свинок. Новорожденные животные этого вида в первый же день после рождения дают иммунологическую реакцию, тождественную реакции взрослых животных при равных условиях иммунизации. Здесь уместно отметить, что морские свинки отличаются от других видов животных, участвовавших в опытах, как известно, тем, что они уже с момента рождения способны осуществлять ряд движений, типичных для взрослых. Своеобразие животных этого вида заключается, очевидно, также и в том, что они обладают высоко развитой способностью к активной выработке антител сразу же после рождения. В итоге изложенные наблюдения позволяют считать, что иммунологическая чувствительность организма при гриппе отчетливо выражена уже на первых этапах его развития. Это противоречит широко распространенной теории о серонегативности, иммунологической ареактивности в начале постэмбрионального периода жизни. Вместе с тем, наши данные находятся в соответствии с наблюдениями Бермана и его сотрудников, изучавших возрастной иммунитет при некоторых бактериальных инфекциях.
Исследуя способность организма подростков отвечать на противогриппозную вакцинацию, мы не выявили каких-либо заметных различий в отношении иммунологической чувствительности. Более того у животных на этом этапе развития чаще наблюдалось более высокое накопление антител по сравнению со взрослыми животными, при равных условиях иммунизации.
Отчетливые данные относительно возрастной иммунологической чувствительности были получены при иммунизации подростков в возрасте от 14 до 16 лет противогриппозной вакциной, приготовленной из концентрированных аллантоисных культур вирусов А и Б. В иммунологии гриппа серьезное практическое значение имеет доказанный факт возможности создания прививочного иммунитета. Его образование зависит как от реактивности прививаемого организма, так и от качества препарата, предназначенного для вакцинации. Важными условиями для успеха прививочной профилактики являются: состояние и концентрация вируса, содержащегося в вакцине, выбор метода введения антигена в организм прививаемого, выяснение роли кратности прививок и значения интервалов для ревакцинации. Какими же данными мы располагаем для суждения о ценности метода специфической профилактики гриппа? Не останавливаясь на литературных материалах по этому вопросу, укажу лишь, что наш собственный опыт основан, в значительной мере, на результатах, полученных при применении подкожной вакцинации против гриппа. Широкие исследования по противогриппозным прививкам концентрированной политипажной подкожной вакциной, при однократном введении, показали ее достаточно выраженную антигенную активность. Метод подкожной противогриппозной вакцинации, имеющий свои достоинства — точная дозировка вводимого антигена и вытекающая отсюда возможность учета прививочного иммунитета, принят нами для сравнения с другими методами иммунизации против гриппа.
Вопрос о том, как длительно сохраняется прививочный иммунитет у вакцинированных, составляет предмет наших текущих исследований. В этом отношении мы располагаем данными о сохраняемости послепрививочного титра антител через 6 месяцев после вакцинации. Через 6 месяцев после иммунизации уровень антител у привитых сократился более чем в два раза, однако он все же превышает уровень антител, определенный до иммунизации, не менее чем в три раза. Это показывает, что через полгода послепрививочные антитела сохраняются еще в достаточно выраженной мере.
Вопросом большой важности является выбор пути введения антигена в организм. При сравнении подкожного метода вакцинации с внутрикож-ным мы не получили каких-либо доказательств преимущества последнего. Иные результаты получены при сравнении подкожной вакцинации с вакцинацией интраназальной.
Как видно из результатов определения уровня антител в крови у привитых, подкожное введение вакцины дает высокие титры нарастания антител в крови после однократной прививки. Вдвое меньшая доза вакцины, введенной через нос, при равных условиях, вызывает нарастание антител в крови значительно менее выраженное. Однако следует подчеркнуть, что критерием большой важности для определения иммунологической эффективности противогриппозных прививок мы считаем увеличение количества послепрививочных антител не столько в крови, сколько в носовом секрете.
Необходимо напомнить, что при гриппе входными воротами для вируса являются верхние дыхательные пути. Развитие инфекционного процесса в органах дыхания служит ведущим признаком в патогенезе гриппозной инфекции. В настоящее время можно считать доказанным тот факт, что одним из местных факторов специфической защиты про~ вируса гриппа являются антитела, находящиеся на поверхности верхних дыхательных путей.
Ранее нами было показано, в соответствии с данными других исследователей, что количество противогриппозных антител увеличивается как в крови, так и на поверхности слизистых оболочек верхних дыхательных путей и в результате перенесенной инфекции и в результате искусственной иммунизации. Нужно подчеркнуть при этом, что механизм иммунитета невозможно рассматривать иначе, чем с точки зрения механизма инфекции, т. е. ее патогенеза. Если рассматривать антитела носового секрета как критерий эффективности прививочного иммунитета при гриппе, то, возвращаясь к тому же рисунку, мы видим следующее: если при подкожной вакцинации рост антител в носовом секрете увеличивается примерно в три раза, то при введении вакцины интраназально количество антител в носовом секрете не только не уступает количеству, обнаруженному при подкожной вакцинации, но и превосходит его.
При применении живой гриппозной вакцины выявилось примерно аналогичное ее действие в отношении накопления антител в крови и в носовом секрете в сравнении с действием вируса, инактивированного слабым раствором формалина. Здесь следует подчеркнуть только то важное обстоятельство, что этот иммунизаторный эффект живой вакцины был достигнут при использовании меньших доз вводимого антигена, чем при введении инактивированного вируса.
Лабораторные штаммы вируса гриппа, которыми мы пользовались дпя приготовления вакцин, при введении их человеку в необработанном формалином виде не вызывают никаких явлений болезни. Они оказываются не только полностью безвредными, но и не способны длительно фиксироваться на слизистых оболочках верхних дыхательных путей, что свидетельствует против возможности их размножения в организме привитого человека.
Ряд специальных исследований, проведенных в этом направлении, показал, что уже через 20 часов после интраназального введения живого вируса гриппа, изменившего свои свойства после длительных пассажей на куриных эмбрионах, его редко удается выявить в верхних дыхатель ных путях человека при применении разнообразных и тонких методов исследования. Однако можно с уверенностью сказать, что если ориентироваться на интраназальный метод вакцинации, как на метод, применяемый с целью вызвать бессимптомный инфекционный процесс, то при подборе соответствующих условий выращивания культур вируса гриппа можно приготовить эффективную вакцину.
Важнейший вопрос о роли кратности прививок и значении периода ревакцинации в иммунологии бактериальных инфекций можно считать достаточно выясненным, чему в значительной мере способствовали исследования советских ученых. Однако в отношении гриппа остается еще много неясного. Результаты опытов на животных могут помочь практике прививочного дела лишь как ориентировочный метод исследования, ибо сложные условия возникновения и затухания эпидемического процесса при гриппе обусловлены как факторами внешней среды, так и приобретенным послеинфекционным иммунитетом. Последний имеется у большинства взрослого населения, особенно в крупных населенных пунктах. Этим обстоятельством и обусловливается возможность однократных противогриппозных прививок, которые для большинства людей служат по сути дела как бы ревакцинацией. Наши материалы по подкожной вакцинации свидетельствуют о том, что повторное введение вакцины, сделанное спустя 7—10 дней после первого, не оказывает заметного влияния на выработку антител у привитых. Однако мы получили иные результаты при интраназалыюм введении антигена.
Если же концентрация антител в крови после ревакцинации увеличивается незначительно, то концентрация антител в отделяемом верхних дыхательных путей возрастает более чем в три раза. Отдаленная ревакцинация и в данном случае дает аналогичный и отчетливо выраженный результат, доказывающий ее несомненную эффективность.
Заканчивая, я позволю себе резюмировать свое сообщение несколькими общими замечаниями.
1. Метод активной иммунизации в достаточной мере оправдывает возлагаемые на него надежды и должен быть проверен в широких эпидемиологических испытаниях.
2. Подкожный метод вакцинации, позволяющий проводить точно дозированные прививки, в отношении возможности практического его применения, уступает методу интраназального введения антигена. Интраназалышй метод вакцинации и по иммунологической эффективности является более перспективным методом для целей специфической профилактики.
В этом отношении в качестве вакцины могут быть использованы культуры вируса гриппа, инактивированные слабыми концентрациями формалина, а также испытанные для этой цели вакцины из живого активного вируса. В последнем случае при меньших дозах вводимого антигена создается более выраженный иммунитет, который может быть усилен ревакцинацией, проводимой в надлежащие сроки.
3. Противогриппозная вакцинация как метод массовой профилактики должна изучаться с обязательным учетом возрастного и других физиологических факторов.
Из имеющихся материалов можно сделать следующие выводы: во-первых, должна проводиться иммунизация наиболее уязвимых контингентов населения — детей; во-вторых, для взрослого населения иммунизация показана более всего в предэпидемическое время. Достижения последнего времени, делающие вполне реальной возможность раннего распознавания приближающейся эпидемической вспышки, облегчают подобную задачу.
4. Предметом ближайших исследований в области изучения противогриппозного иммунитета должно явиться получение новых вакцинных штаммов вируса, более пригодных для использования в качестве живой вакцины (для чего уже имеются необходимые экспериментальные предпосылки). Необходимо также дальнейшее изучение иммунореактивности организма, причем особое внимание должно быть обращено на физиологические методы исследования, выяснение роли центральной нервной системы и факторов внешней среды. Исключительную важность представляет дальнейшее изучение гриппа в детском возрасте, что должно быть выполнено при активном участии физиологов и клиницистов-педиатров.
Возможно быстрейшая разработка основных вопросов по изысканию рациональных методов профилактики гриппа в детском возрасте в настоящее время является важнейшим этапом на трудном пути правильного решения проблемы гриппа в целом.

X